La Villa de Santisteban del Puerto, hoy llamada Pánuco, quedó fundada el 26 de diciembre de 1522 por Hernán Cortés, en la desembocadura del río llamado por entonces, rio de Las Palmas. Fue el segundo ayuntamiento sobre el continente Americano. Pocos años después, el 30 de junio de 1931, sería elevada a la categoría de ciudad. 

Desde 1517 se fueron sucediendo los viajes emprendidos por los españoles a las tierras continentales situadas al Norte de la isla de Cuba. Francisco Hernández de Córdoba y Juan de Grijalva conocieron Yucatán y otras regiones costeras, viniendo desde el este hasta el río Pánuco, al que Álvarez de Pineda llamaría más tarde, río de Las Palmas. A partir de entonces comenzaría la exploración de las tierras del actual Golfo de México. 

Esas primeras exploraciones constituyen los episodios más reveladores sobre la existencia de numerosas poblaciones autóctonas. Los españoles al llegar al río de las Palmas, se sorprendieron al ver la gran cantidad de casas y pobladores en sus riberas. Esta gran densidad de población ha sido confirmada por la arqueología. Los asentamientos que han sido registradas en los márgenes del río Pánuco dan fe de que este río ha sido testigo y proveedor para la subsistencia desde tiempos precerámicos.

Como consecuencia de esos primeros viajes, en 1521 Francisco de Garay fue nombrado adelantado de la Gobernación de Pánuco, cargo que no pudo ejercer, al ser vencido por los aguerridos chichimecas en la zona lacustre de Chila y Tamós. Por su parte, Hernán Cortés, según cuenta Bernal Díaz del Castillo, en la Historia Verdadera de la Conquista de La Nueva España, había iniciado exploraciones hacia las tierras del norte, desde donde él se encontraba: 

«Después de la llegada de los españoles a las costas en 1519, donde se fundó la Villa Rica de la Veracruz, de fondear sus naves en las playas de Chalchicueyecan y de despachar a dos mensajeros para México para establecer contacto con Moctezuma I, Hernán Cortés mandó dos navíos a descubrir la costa adelante, al norte, para encontrar un puerto seguro, teniendo como capitán a Francisco de Montejo, y como pilotos a Antón de Alaminos y a Juan Álvarez, llegando a un río grande, cerca de Pánuco».

Como consecuencia de esas exploraciones, enterado Hernán Cortés de la derrota de Garay, salió de Coyoacán con sus tropas en los últimos meses de 1522. Pacificada la zona, en diciembre de ese mismo año, uno de los poblados donde vivían los indígenas fue bautizado como Villa de Santisteban del Puerto el día 26 de diciembre de ese mismo año.

"Mandó a poblar una villa con 120 vecinos, entre los cuales dejó 27 de a caballo y 36 escopeteros y ballesteros, todos juntos son 120 y la llamaron Santistéban del Puerto, a una legua de Chila".
 Bernal Díaz del Castillo

Piensan los historiadores que, en su carrera militar ante la corona, Hernán Cortés debía demostrar que tenía posesiones en las tierras recién descubiertas y había sido capaz de emplazar una ciudad con habitantes españoles. Así, sobre un pueblo abandonado en la ribera del río, se fundó la pequeña villa de Santisteban del Puerto. Se procedió al reparto entre su gente de todas las tierras de los pueblos rendidos, dejando por capitán y teniente de los que allí quedaron a Pedro de Vallejo.

El objetivo de Cortés era afianzar el territorio para evitar los planes de Francisco de Garay que aspiraba a ser gobernador de la región del Pánuco, territorio que pretendía llamar Victoria Garayana. Enterado Garay de la situación favorable no tardó en presentarse en Santisteban. Vallejo actuó de forma sumamente diplomática: tranquilizó a Garay y a sus hombres y los hospedó a la par que escribía a Cortés para que le diese instrucciones al respecto. Mientras tanto, Cortés recibió una Real Cédula en la que se pedía al adelantado Francisco de Garay que no se entrometiese en dicha región ni en otra alguna que estuviese ya poblada. A través del alcalde mayor, Diego de Ocampo, se le hizo llegar el documento a Garay, el cual acató y, aunque decepcionado, dispuso su marcha.

Mientras tanto, algunos de los hombres de Garay se habían internado en el territorio y habían atacado a los indígenas. Esto provocó un alzamiento de los huastecos que en tres ocasiones asediaron Santisteban del Puerto. Más de cuatrocientos españoles murieron en estas acometidas, incluido el propio Pedro Vallejo que falleció a resultas de un flechazo que resultó mortal.

Con el tiempo, debido a los muchos conflictos con los indígenas y a los de índole política entre los partidarios del recién llegado, Nuño Beltrán de Guzmán, y de los hombres de Hernán Cortés, la ciudad costera no prosperó en donde fue fundada. Por ello, a lo largo del siglo XVI, sus pobladores fueron desplazándose hacia el interior, en busca de un lugar más seguro y estable para vivir. De esta manera, la población y el nombre se trasladaron hacia una nueva ubicación río arriba, lugar donde hoy se encuentra la ciudad de Pánuco, aproximadamente a 30 kilómetros al suroeste de Tampico que fue la primera  ubicación de la villa denomina Santisteban del Puerto.

El sitio arqueológico de Pánuco

Pánuco es uno de los sitios arqueológicos más importantes de lo que se denomina la región Huasteca. La palabra “Pánuco” proviene del dialecto huasteco: Pano, que significa paso y de la voz Co, denotativa de lugar, equivale, por lo tanto a "lugar de paso". La investigación arqueológica ha demostrado que la zona posee antiquísimas tradiciones. Fue gobernada por el Rey o Señor Cuextecatl, líder que dio su nombre a la región “Cuexteca” o “Huasteca” (Cúe, del maya Ku, que significa santuario), antes asiento de una confederación de tribus que poblaban una mítica zona denominada Tamoanchan.

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