El fraile dominico, Francisco de Vitoria, no era un revolucionario contrario al Imperio ni a la expansión hacia el Nuevo Mundo, sino un moralista que aspiraba a que el poder actuara conforme a la justicia natural y divina. Fue un crítico interno, una conciencia ética dentro del sistema.

La llegada de los españoles al Nuevo Mundo, fue mucho más que una expansión territorial: fue también un profundo choque de culturas, religiones y concepciones del mundo. Francisco de Vitoria, catedrático de Teología en la Universidad de Salamanca, es una de las figuras más influyentes del pensamiento europeo del siglo XVI. En aquel tiempo tan extraordinario y desde su cátedra, Vitoria convirtió en uno de los temas centrales de sus reflexiones las consecuencias del descubrimiento y conquista del Nuevo Mundo. Mientras la Corona española se expandía por tierras americanas, Vitoria alzó su voz en defensa de los derechos de los pueblos indígenas, planteando preguntas audaces para su época:

 ¿Tenían los indígenas derechos naturales?
 ¿Era legítima la conquista de sus tierras?
 ¿Podía España gobernar sobre ellos sin su consentimiento?

 Los principios fundamentales en los que se basa Vitoria son: la defensa de los indígenas como hombres libres por naturaleza, con derecho a la propiedad, al gobierno propio y a la libertad de culto. Declaró injusto cualquier acto de guerra, esclavitud o despojo que no estuviera fundado en una causa legítima. En sus palabras: “Los indios, aunque fueran pecadores o infieles, no por ello pierden el dominio sobre sus bienes y su libertad.”

Estas cuestiones las abordó en sus célebres Relecciones. Especialmente tres de ellas afectaban directamente al Nuevo Mundo: en un primer momento y dentro de la relección dedicada a La templanza, aborda la antropofagia y los sacrificios humanos; en las tituladas De indis (Sobre los indios) y De iure belli (Sobre el derecho de la guerra).

En la relección sobre "La Templanza", pronunciada en 1537, Vitoria aunque menciona la antropofagia en esta relección, no la usa para justificar la conquista de América. Esas prácticas no invalidan la capacidad de autogobierno y dominio propio de los pueblos indígenas.

En varias culturas de Mesoamérica y Sudamérica, como la mexica (azteca), la maya o la inca, los sacrificios humanos y ciertos ritos vinculados a la antropofagia ritual (canibalismo ceremonial) formaban parte de su cosmovisión religiosa. Cuando los españoles llegaron, estas prácticas causaron horror y estupor desde su perspectiva cristiana. Se convirtieron en uno de los argumentos más potentes para justificar la conquista y la evangelización, al interpretarse como actos de barbarie y una violación del derecho natural. 
Sin embargo, la antropofagia es vista por Vitoria como una costumbre errónea desde el punto de vista moral europeo, pero no como argumento suficiente para arrebatar a esos pueblos su soberanía o dominio sobre sus tierras. Sólo podría admitirse intervención si se tratase de actos gravemente injustos y contrarios al derecho natural (por ejemplo, sacrificios humanos, en su visión), y aun así con límites.

La Relección “De Indis”, fue pronunciada por Francisco de Vitoria en torno al 1 de enero de 1539. En ella y en contra del pensamiento de la época, como respuesta a las preguntas de Carlos I sobre la legitimidad moral de la guerra y la conquista en América, Vitoria se propuso examinar jurídicamente si era lícito someter a los “indios” y apropiarse de sus bienes. Sobre la base de sus conclusiones, sostiene:

• Que los pueblos originarios poseían un derecho real sobre sus tierras y riquezas, al igual que cualquier súbdito cristiano. Ni el Papa ni el Emperador podían despojarles de sus bienes por el mero hecho de ser «infieles».
• Introduce el concepto de ius gentium (ley de gentes), según el cual todos los pueblos comparten ciertos derechos naturales: libertad de movimiento, de comercio y de autoprotección. Los españoles podían comerciar y asentarse, pero no tenían derecho a expropiar ni a esclavizar a los indios sin causa justificada.
• La conversión debía ser voluntaria. Solo estaría justificada la coacción si los indígenas obstaculizaban seriamente la misión cristiana o injuriaban gravemente la fe, y aun así solo en defensa propia de los derechos legítimos de los misioneros.
• Rechaza que la mera diferencia de fe baste para declarar guerra. Solo serían causas legítimas de guerra la defensa de víctimas de sacrificios humanos, la protección de inocentes o la respuesta a agresiones claras por parte de los indígenas.
• Condena el uso del Requerimiento como insuficiente y contrario al derecho natural, pues los indígenas no podían comprender un texto en latín que se les leía sin contexto.

No rechazó toda forma de intervención, pero limitó severamente sus causas justas, defendiendo que el evangelio debía ser predicado sin coacción y que la guerra solo podía justificarse por violaciones claras al derecho natural, no simplemente por rechazo a la fe cristiana o a la autoridad imperial.

La relección “De iure belli”, sobre el derecho de la guerra, fue pronunciada en junio de 1539.  Es uno de los primeros tratados sistemáticos sobre la guerra justa. En él, Vitoria establece con nitidez los límites y condiciones que deben cumplirse para que el recurso a la fuerza sea legítimo: